溶析结晶、冷却结晶是分离纯化和颗粒制备的两种重要结晶技术，耦合溶析和冷却结晶操作可以同时提高产品收率和工艺效率。但是，目前溶析-冷却耦合结晶主要通过外部滴加溶析剂和结晶釜控温联合进行成核/生长调控，控制精度低，难以直接制备高质量药物晶体产品。近日，Chemical Engineering Science报道了大连理工大学的姜晓滨教授、肖武副教授在膜辅助溶析-冷却耦合结晶（MACCAC）调控方法领域的最新研究进展。
研究团队针对传统溶析-冷却耦合结晶（CCAC）存在的问题，提出利用有机中空纤维膜的微孔结构和表面形成的均匀浓度区域，与结晶釜控温协同调控体系过饱和度变化速率。首先，通过中空纤维膜控制溶析剂加入速率并诱导晶体成核实现晶种自动添加，之后同时对结晶釜进行降温操作，协同调控晶体成核与生长速率，实现了对体系过饱和度的双重协同控制，显著提高过程调控精度（图1）。
图1 膜辅助溶析-冷却耦合结晶（MACCAC）机制和操作示意图
结晶物质的溶解度曲线和超溶解度曲线间的宽度为亚稳区宽度（MSZW），是设计最佳结晶工艺路线、确定晶体成核和生长过程操作窗口的关键动力学结晶数据。MSZW可表示为浓度差值（ΔCmet，最大过饱和度），与溶析剂质量分数差值（ΔXmet，最大过量溶析剂质量分数）和溶液温度差值（ΔTmet，最大过冷度）有关，根据结晶理论，MSZW可表示为冷却速率（Rc）和溶析剂添加速率（Ra）的函数。基于响应面法，分析比较了MACCAC和CCAC过程中冷却速率和溶析剂添加速率对MSZW的影响。结果表明MACCAC具有更大的MSZW，特别是在较高的冷却速率和抗溶剂添加速率下，表明MACCAC在调节晶体成核和生长方面具有更灵活、更广泛的操作性（图2）。
图2 MACCAC和CCAC的响应面结果
不同操作条件下MACCAC制备的头孢呋辛钠晶体产品相较CCAC尺寸显著增大，形貌由团聚的细丝状转变为分散的短棒状，晶体产品质量显著提升。通过调控MACCAC过程中的冷却速率和溶析剂添加速率，可获得形貌理想规整，更大晶体粒径（可达3.82 μm），粒度分布更集中（C.V.低至0.299）的头孢呋辛钠晶体产品，表明MACCAC对头孢呋辛钠的终端晶体形貌、颗粒尺寸和粒度分布均具有灵活精确的调节性能（图3，图4）。
图3 不同冷却速率下头孢呋辛钠的SEM图片和粒度分布
图4 不同溶析剂加入速率下头孢呋辛钠的SEM图片和粒度分布
以上研究成果发表在化学工程领域重要期刊（Chem. Eng. Sci. 2025, 304, 121057），第一作者为杜少甫博士，第二作者为张梁硕士，通讯作者为姜晓滨教授、肖武副教授。研究工作得到了基金委创新研究群体基金项目、国家自然科学基金面上项目、大连市杰出青年人才项目的资助。
全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009250924013575
